На Алексея Михайловича имели большое влияние его приближенные: сначала его воспитатель Морозов, потом Никон (ставший при Алексее Михайловиче патриархом), а в конце царствования боярин Артамон Матвеев, воспитатель второй жены царя Натальи Кирилловны.

В 1654 году в московское подданство перешло малороссийское (украинское) казачество во главе с Богданом Хмельницким; это привело к разорительной, тяжелой, многолетней войне с Польшей; одновременно велась война со Швецией, что осложняло положение России. В 1667 году Россия заключила с Польшей выгодный для себя Андрусовский мир, по которому к ней отходили Левобережная Украина, Киев, Смоленская и Северская земли.

В 1646 году по велению Алексея Михайловича была проведена перепись населения; царский указ 1648 года окончательно прикрепил тяглых людей к земле и помещикам - этого требовала логика тяжелой борьбы с внешним врагом в условиях неразвитого товарного хозяйства. Но война требовала все новых средств, и правительству Алексея Михайловича пришлось несколько раз повышать налоги и вводить новые. После соляного бунта один из таких налогов - соляной - был отменен. В 1656 году была сделана первая попытка ввести денежный знак с принудительным курсом: медные деньги были приравнены по цене к серебряным; это тоже вызвало мятеж, названный Медным бунтом.

При Алексее Михайловиче начались преобразования, напоминающие те, что впоследствии в большем масштабе провел его сын Петр: был учрежден ряд новых приказов (аналогов нынешних министерств); началась военная реформа - были введены полки "иноземного строя" (регулярные полки западноевропейского образца); была предпринята попытка устроить флот на Оке. В 1649 году было издано Уложение, разграничивавшее права и обязанности сословий. С 1649 года делаются попытки завести в Москве высшую школу. В 1667 году появился новый Торговый устав. В 1670 году в Москве при царском дворе впервые в России ставятся театральные представления. Общей чертой царствования стало усиление западноевропейских влияний на Россию.

В 1657 году патриарх Никон закончил исправление церковных книг, вызвавшее неудовольствие у части духовенства и приведшее к расколу. Вообще при Алексее Михайловиче необычайно много народных волнений и мятежей. Сначала - ряд бунтов в Москве, вызванных финансовой политикой царя, затем бунт Степана Разина в Поволжье (1670 - 1671); огромные масштабы приняло сопротивление старообрядцев, кульминацией которого стала осада Соловецкого монастыря царскими воеводами (1668 - 1676). Другой стороной народного движения и подъема стала невероятно быстрая колонизация Сибири и южных степей.

Алексей Михайлович был женат дважды. От первого брака с Марией Милославской у него было трое детей - Федор, Иван (оба - будущие цари) и Софья (ставшая правительницей России при Иване Алексеевиче и юном Петре I); от второго брака с Натальей Нарышкиной детей также было трое - Петр (будущий император), Наталья и Федор.